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Complessità in Epidemiologia

In breve Già da tempo era noto che una pandemia globale sarebbe potuta scoppiare con probabilità non trascurabile, dato il livello di complessità della nostra società e l’impressionante ritmo con cui nuove malattie contagiose sono emerse negli ultimi decenni [S19]. Come per i terremoti, non siamo in grado di prevedere quando e dove un’epidemia avrà inizio; tuttavia, è possibile intervenire prontamente quando il contagio ha iniziato a diffondersi. L’attuale pandemia di Covid-19 ci ha mostrato in maniera drammatica che la nostra capacità di gestire un evento epidemico è fondata su alcuni ingredienti cruciali: la formulazione di modelli matematici e computazionali che catturino gli aspetti chiave del fenomeno, la disponibilità di dati dettagliati e multiscala di mobilità e della diffusione del contagio in tempo reale per informare tali modelli, e l’utilizzo più efficace possibile delle armi che abbiamo a disposizione — dal tracciamento alle vaccinazioni. Questo progetto si propone precisamente di affrontare alcune delle criticità emerse nella gestione della pandemia di Covid-19. Solamente facendo tesoro di quanto imparato finora ed utilizzando metodologie multidisciplinari capaci di catturare la complessità dei fenomeni epidemici nel nostro tessuto sociale e di mobilità, saremo in grado di affrontare con successo le eventuali pandemie future.

L’attuale pandemia di Covid-19 ha reso evidente che comprendere, prevedere e controllare un processo epidemico è estremamente difficile dato il livello di complessità ed interconnettività della società in cui viviamo [PCV15]. Fortunatamente negli ultimi 20 anni l’epidemiologia matematica e statistica si sono evolute facendo uso di metodi interdisciplinari mutuati dalla scienza dei sistemi complessi. In particolare, i più recenti approcci modellistici per lo studio della diffusione e del controllo delle malattie infettive sono basati sulla cosiddetta epidemiologia computazionale: simulazioni su larga scala e ad alta risoluzione basate su sofisticati modelli compartimentali (ad esempio, GLEAM [BDH10]).

Fig. Evoluzione dei pattern di evoluzione di alcune delle più letali pandemie della storia dell’umanità.

Nel corso della pandemia di Covid-19 sono però emerse due vulnerabilità critiche dei modelli esistenti. La prima è che i modelli computazionali per poter funzionare devono poter lavorare su un substrato di dati molto dettagliati riguardanti la connettività sociale. Purtroppo, molti paesi non hanno database di mobilità affidabili e con sufficiente risoluzione geografica (molti paesi non li hanno affatto), e spesso ci si è dovuti affidare ai dati di geolocalizzazione dei telefoni cellulari misurati in tempo reale — e quindi influenzati dall’andamento dell’epidemia. Anche in Italia siamo stati molto carenti da questo punto di vista, pagando un prezzo sociale molto alto. La seconda criticità riguarda invece la caratteristica peculiare del Covid-19 di dar luogo non solo a pazienti sintomatici (a volte molto gravemente) ma anche ad un’ampia percentuale di contagiati asintomatici o paucisintomatici, in grado a loro volta di trasmettere la malattia ma molto difficili da identificare. Controllare l’epidemia in queste circostanze ha richiesto l’utilizzo di tecniche di contact tracing e in extrema ratio di lockdown generalizzati. Inoltre, i modelli compartimentali classici non erano costruiti per tenere conto dei soggetti asintomatici, e il problema del contact tracing non era stato studiato a sufficienza né tantomeno inserito in questi modelli. Oltre a questi due punti critici, ci sono una serie di aspetti emersi in questa pandemia che evidenziano ulteriori lacune nella nostra comprensione delle complesse dinamiche epidemiche nella società, come ad esempio il ruolo dei cosiddetti super-spreaders e la crescita lineare delle curve di contagio. Infine, per la prima volta nella storia dell’umanità la scienza è stata in grado di produrre vaccini efficaci in tempi brevissimi, aprendo la questione di come pianificare al meglio la campagna vaccinale in contemporanea con la dinamica di contagio (e non in una fase endemica, come avviene solitamente).

Questo progetto ha il preciso obiettivo di far luce sugli specifici punti critici appena discussi, facendo leva sulle competenze multidisciplinari (epidemiologia, fisica statistica, teoria delle reti, sociologia computazionale) presenti all’interno del Centro Fermi. Il progetto si articola in quattro direzioni principali:

1.    Costruzione di un database di mobilità multilayer ad alta risoluzione per l’Italia

2.    Modellizzazione ed implementazione di strategie per il Contact Tracing

3.    Studio di effetti di rete: il ruolo dei super-spreaders e della topologia “small-world”

4.    Design di strategie vaccinali real-time ottimali

L’epidemiologia computazionale è basata sulla combinazione di sofisticati modelli matematici, potenza di calcolo e big data [BDH10]. Avere a disposizione i dati non solo sull’andamento dell’epidemia ma anche sulla connettività e mobilità delle persone è un prerequisito chiave per poter effettuare studi e previsioni dettagliate [AM20,AMP20], tuttavia in Italia siamo ancora indietro: ci sono pochi dati disponibili, a bassa risoluzione geografica, influenzati da sistematiche a volte non ben definite, e di scarsa qualità. In effetti la stragrande maggioranza degli studi epidemiologici per l’Italia si basa su dati di mobilità proprietari da smartphone (es. Cuebiq, Facebook, Google) [BPC20,PBG20] che non sono prontamente disponibili né completamente comprensibili per ricercatori e decisori. Il punto è che manca un database dettagliato di connettività a livello nazionale: l’ultima versione disponibile è la matrice ISTAT origine-destinazione del 2011, che oltre ad essere obsoleta non tiene conto dei mezzi di trasporto a lungo raggio come aerei e treni. Soprattutto durante la prima ondata della pandemia di Covid-19, la disponibilità di tali informazioni avrebbe potuto essere di grande aiuto nel tracciare la diffusione del virus, evitare ritardi nell’attuazione di misure restrittive e ad effettuare chiusure mirate al momento opportuno.

Un obiettivo ambizioso che ci poniamo è quindi quello di creare un database di mobilità a rete multistrato descrittivo per l’Italia. Vogliamo lavorare a livello geografico di dettaglio dei comuni, che costituiranno quindi l’unità di base (ovvero i nodi della rete), integrando:

  • dati di mobilità (flussi stradali, ferroviari, navali e aerei);
  • attributi di sottopopolazione (densità di abitanti, distribuzione demografica, variabili geofisiche, ecc.);
  • struttura locale del sistema sanitario e del tessuto economico.

La costruzione di tale database comporterà uno sforzo non banale di acquisizione, pulitura (da rumore, valori mancanti e duplicati, ecc…) e integrazione di dati eterogenei provenienti da fonti diverse. Tuttavia, una tale architettura di dati potrà costituire il substrato di modelli epidemici computazionali che per la prima volta potranno lavorare in Italia a livello di dettaglio comunale. In particolare, modulando la struttura a rete con:

  • dati di mobilità in tempo reale — non solo quelli già menzionati di Facebook e Google ma anche da car-sharing (ed esempio EnelX),
  • la timeline delle misure di mitigazione dell’epidemia (decreti del governo e loro implicazioni, identificazione di strutture sanitarie dedicate, identificazione delle zone rosse, ecc.),

il database diventerà uno strumento chiave per simulare diversi scenari e quindi fornire una base razionale alle decisioni politiche. Una tale infrastruttura avrebbe quindi fondamentale importanza per gestire futuri eventi epidemici.

Fig. Reti dei flussi inter-provinciali della Spagna per i vari mezzi di trasporto [AM20]. (bottom) Rete multilayer dell’Italia e simulazione di scenari a 60 giorni dato un paziente zero in una delle città menzionate (come seed di un modello SIR)

La presenza di individui asintomatici (o pre-sintomatici) e contagiosi è stata probabilmente il fattore più problematico nel controllo dell’epidemia di Covid-19 [PDS21]. Infatti, un individuo asintomatico deve essere individuato e testato prima di poter essere isolato. Nonostante inizialmente la scarsità di test abbia rappresentato un grosso problema, ci si è resi presto conto di come, per disinnescare la crescita esponenziale dell’epidemia, fosse necessario uno sforzo vigoroso di tracciamento degli individui asintomatici. Grazie all’ampia diffusione dei dispositivi mobili (e al fatto che ritardi nel tracciamento possono rendere l’operazione inefficace), l’idea di utilizzare app di instant contact tracing ha preso piede [FWK20,CSL21,MGB21]. Tuttavia il contact tracing digitale richiede che l’app venga utilizzata da una percentuale molto alta della popolazione, cosa che non è accaduta nella realtà (anche per timori legati alla protezione dei dati personali) e che ha portato a riconsiderare l’efficacia del contact tracing tradizionale [MCV21]. Ci proponiamo quindi di analizzare più in dettaglio potenzialità e limiti delle diverse strategie di contact tracing, con l’obiettivo di individuare soluzioni integrate ottimali che permettano un controllo efficace delle epidemie, presenti o future.

D’altro canto c’è il problema teorico è come modellizzare il testing e il contact tracing nei modelli compartimentali. Risultati preliminari infatti indicano che i modelli diventano fortemente instabili intorno ad un punto critico determinato dall’abbondanza di test e dalle condizioni iniziali [ZBK20]. Comprendere a fondo l’effetto del tracing in un modello epidemiologico rappresenta una sfida concettuale che intendiamo affrontare in questo progetto.

Fig. top) Diagramma di un modello compartimentale con asintomatici e presintomatici. (bottom) Implementazione nel modello del contact tracing manuale e digitale [MCV21

Grazie agli importanti sviluppi teorici della scienza delle reti, sappiamo oggi che la struttura dei contatti tra le persone e della loro mobilità ha conseguenze importanti sulle dinamiche di contagio [PCV15]. Ci sono però alcuni fenomeni evidenziati dalla pandemia Covid-19 che non sono ancora chiari ed è importante comprenderli. Un aspetto fondamentale riguarda le dinamiche di tipo SIS (susceptible – infected – susceptible), che a differenza dei modelli SIR (susceptible – infected – recovered) ammettono un equilibrio dinamico (ossia uno stato endemico stabile), e non sono facilmente mappabili in processi di percolazione. Recentemente il modello SIS è stato mappato in un processo di percolazione a lungo raggio (cumulative merging percolation, CMP), che descrive l’unione iterativa di cluster nella rete, a seconda della loro massa e distanza reciproca [CP20]. Il meccanismo chiave che innesca la comparsa di uno stato stazionario endemico sembra essere la reinfezione reciproca tra hub distanti. Risulta quindi importante caratterizzare il ruolo degli hub (i cosiddetti super-spreaders) nei processi di tipo SIS [DPC21], che potrebbero ben descrivere una eventuale dinamica endemica del Covid-19.

Un altro aspetto interessante riguarda l’osservazione che, all’inizio sia della prima ma soprattutto della seconda ondata, le curve di crescita nei vari paesi sono apparse in principio lineari, per poi esplodere nella tipica crescita esponenziale. Una possibile spiegazione per questo fenomeno è basata sulla topologia di rete “small world”: connessioni localmente regolari con alcune (poche) scorciatoie che collegano parti distanti della rete. Nelle vicinanze del punto critico, le dinamiche epidemiche su una rete di questo genere possono essere lineari per bassi valori della connettività [TKH20] e per bassi valori della prevalenza. E’ importante in questo contesto capire e caratterizzare la transizione tra i due regimi lineare ed esponenziale: in quali condizioni l’epidemia si propaga seguendo la struttura regolare dei contatti, e in quale si diffonde secondo un processo di ramificazione?

Fig. (left) Illustrazione schematica del processo CMP [CP20]. (right) Modello SIR in una rete small-world con connettività diversa [TKH20]

L’epidemia di Covid-19 è stata la prima in cui, grazie al progresso scientifico e tecnologico, abbiamo avuto a disposizione vaccini efficaci a pandemia in corso. Come abbiamo visto i vaccini possono avere un ruolo fondamentale nel rallentare il contagio, tuttavia la pianificazione della campagna vaccinale è una questione altamente complessa a causa dei pochi dati a disposizione sull’efficacia dei vaccini e della tipica scarsità di dosi (dovuta al tempo necessario per la produzione su larga scala). Anche decidere chi vaccinare prima — se i soggetti più a rischio oppure chi ha più contatti — è una decisione difficile che dipende ad esempio da quanto il vaccino è efficace nel prevenire la trasmissione. All’inizio le campagne vaccinali si sono chiaramente basate sulle raccomandazioni derivanti dai trials clinici (che per la maggior parte dei casi si basano sulla somministrazione di due dosi con un certo tempo di richiamo). Tuttavia, data la scarsità di dosi in molti si sono chiesti se non fosse meglio adottare una strategia che desse priorità alle prime dosi, con l’obiettivo di proteggere il più presto possibile quante più persone possibile, in attesa di una migliore disponibilità di vaccini ritardando di qualche settimana la seconda dose. Supportati da stime confortanti circa l’efficacia di una singola dose misurata da studi sul campo [ARA21,DBK21], alcuni paesi (per prima la Gran Bretagna e da poco anche l’Italia) hanno adottato la strategia vaccinale suggerita da vari studi [MEL21,PCR21] di dare priorità alla prima dose almeno per determinate fasce della popolazione.

La mancanza di dati e di tempo ha comunque lasciato aperte domande importanti sia dal punto di vista teorico che pratico, su cui vogliamo far luce in questo progetto. Infatti, la scelta della strategia vaccinale migliore dipende da una serie di fattori, tra cui la funzione costo da minimizzare (ad esempio il carico sul sistema sanitario o la circolazione del virus), l’efficacia di prima dose e richiamo in termini di protezione individuale e contagiosità, la velocità di approvvigionamento delle scorte di vaccini, l’eventuale comparsa di varianti resistenti al vaccino e la durata delle coperture, solo per indicarne alcuni. Infine, per valutare gli effetti della campagna vaccinale a lungo termine, la sfida è quella di modellizzare le dinamiche di vaccinazione all’interno di un modello epidemiologico formale [SWB21].

Fig. Illustrazione schematica della strategia a richiamo standard (2 dosi a distanza di tre settimane) e della strategia di dare precedenza alla prima dose [16]
  • Giulio Cimini (Roma Tor Vergata, CREF)
  • Claudio Castellano (ISC-CNR, CREF)
  • Andrea Gabrielli (Roma Tre, CREF)
  • Gaetano Salina (INFN Roma2, CREF)
  • Francesco Sylos Labini (CREF)

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