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07. Neuroscience and Quantitative Neuroimaging

Neuroscience and Quantitative Neuroimaging

In breve

Il progetto Neuroscience and Quantitative Neuroimaging (NQN), nelle sue varie articolazioni, studia la dinamica delle reti cerebrali mediante approcci sperimentali quantitativi basati su imaging con risonanza magnetica nucleare (MRI), combinati con modelli biofisici. L’attività sperimentale è focalizzata sullo studio delle proprietà delle fluttuazioni spontanee coerenti dell’ossigenazione sanguigna cerebrale – che riflettono indirettamente le proprietà di rete della funzione cerebrale – in particolare in presenza di dinamiche funzionali suscitate da stimolazioni sensoriali (visione) o cognitive (memoria, percezione). A tal fine NQN promuove l’innovazione nell’ambito delle tecnologie MRI, come l’ottimizzazione dei processi di acquisizione, e lo sviluppo di nuove metodiche di analisi multimodale. Il progetto ha una forte connotazione interdisciplinare, e vuole contribuire allo sviluppo di strumenti diagnostici avanzati e ottimizzati a livello di singolo paziente per la caratterizzazione, la diagnosi ed il trattamento di patologie neurologiche e psichiatriche.

La varietà e complessità dei meccanismi fisiologici responsabili della funzioni del cervello umano rappresentano una delle più suggestive e complesse frontiere della scienza. L’investigazione di tali meccanismi è fondamentale per comprendere le modalità con cui si manifesta la funzione cerebrale in assenza di stimoli esterni, cioè in condizione basale, e le modalità con cui la funzione cerebrale è modulata nel breve termine dal continuo scambio di informazioni con l’ambiente, e in maniera cronica da fenomeni come l’aging o le patologie. La caratterizzazione fenomenologica del substrato biofisico e biochimico della dinamica cerebrale è peraltro solo il primo passo per la comprensione delle funzioni superiori, come la percezione e la coscienza, e più in generale dell’organizzazione della funzione cerebrale e del relativo legame con i segnali biologici sperimentalmente osservabili.

Il progetto Neuroscience and Quantitative Neuroimaging (NQN) si occupa dello studio della funzione cerebrale e di alcune patologie neurologiche e psichiatriche con tre approcci sinergici: lo sviluppo tecnologico delle tecniche funzionali di immagini con risonanza magnetica (MRI), la caratterizzazione sperimentale della dinamica funzionale metabolica associata a stimoli o patologie, e l’interpretazione con metodiche di carattere teorico–computazionale delle caratteristiche delle proprietà di rete della funzione cerebrale.

Le finalità generali del progetto riguardano la determinazione dei rapporti tra la funzione cerebrale e i suoi presupposti fisiologici e biochimici, o più in generale tra funzione e struttura. Il punto di vista dominante è che la struttura ed il metabolismo condizionino, ma non determinino univocamente la funzione. Il nostro approccio è di carattere eminentemente multimodale e interdisciplinare, sviluppando tra l’altro tecniche MRI, di image processing, computational modeling e fisica statistica, e sfrutta pienamente le intrinseche proprietà mutiparametriche dell’imaging con MRI. L’attività sperimentale è principalmente condotta presso il laboratorio MARBILab, dove uno scanner ad alte prestazioni a 3 T (Siemens Prisma) è disponibile per programmazione, sviluppo e sperimentazione su volontario grazie ad n accordo strategico con la Fondazione Santa Lucia IRCCS.

Il progresso delle neuroscienze, e più in specificamente la comprensione del cervello umano e di come esso sia in grado di generare un comportamento, hanno grandemente beneficiato dello sviluppo di tecniche di neuroimmagini funzionali basate su MRI (fMRI) sia in termini di quantità e relativa facilità di acquisizione dei dati, sia  in termini di qualità dell’informazione accessibile. Infatti, l’MRI gode di importantissime proprietà. Da un lato esso è completamente non invasivo, e può dunque essere estensivamente applicato all’uomo, anche per studi ripetuti e longitudinali mirati a caratterizzare fenomeni prolungati, come l’invecchiamento, lo sviluppo delle patologie neurodegenerative, gli effetti di programmi di neuroriabilitazione. Dall’altro l’imaging MR è caratterizzato dall’essere una tecnica intrinsecamente multiparametrica. Mediante opportuna manipolazione degli spin nucleari, esso può infatti essere sensibilizzato a molteplici fenomeni di interesse per le neuroscienze. Grazie a queste proprietà, l’MRI ha totalmente rivoluzionato la diagnostica medica ed offerto un importante insieme di metodiche di indagine quantitativa e non invasiva, che hanno un carattere funzionale (flusso sanguigno, consumo di ossigeno, temperatura, pH, dinamica metabolica), strutturale (immagini pesate in parametri legati alla dinamica molecolare rapida, come T1 e T2) e microstrutturale (diffusione dell’acqua).

Il primo settore che intendiamo sviluppare è quello legato allo studio delle proprietà delle reti cerebrali mediante fMRI e tecniche associate. I metodi fMRI, in particolare grazie al contrasto BOLD (Blood-Oxygenation Level-Dependent), hanno permesso inizialmente di individuare le aree attivate durante lo svolgimento di funzioni motorie, sensoriali o cognitive. L’effetto BOLD permette di studiare indirettamente la funzione cerebrale mediante i suoi correlati emodinamici e metabolici. Infatti, l’attività elettrofisiologica è associata ad un aumento localizzato di flusso e volume sanguigno, e ad una crescita del consumo di ossigeno. Le modulazioni emodinamiche sono tuttavia sovracompensatorie rispetto all’aumento del metabolismo aerobico, il che causa un aumento focale dell’ossigenazione sanguigna, che può essere rivelata con tecniche fMRI rapide. Successivamente, a partire dal 1995, ci si è resi conto che le aree che si presume cooperino durante l’attività nervosa, rispondendo ad essa con un misurabile aumento dell’attività, mostrano lente fluttuazioni del segnale BOLD anche in assenza di stimolazione. In altri termini, la corteccia mantiene perennemente un’attività basso livello, con caratteristiche temporali apparentemente casuali, ma spazialmente coerenti.

Lo studio della connettività cerebrale, basata sulla caratterizzazione spazio-temporale della sincronia delle fluttuazioni del segnale BOLD, sta continuamente espandendo i propri campi di applicazione, per esempio verso il fingerprinting precoce di patologie neurologiche o psichiatriche. In ogni caso, l’analisi connettomica si basa sulla caratterizzazione di differenze rispetto ad un riferimento, si tratti di cambiamenti indotti da una patologia, o semplicemente del confronto statistico con una condizione cognitivamente differente. Si tratta di una procedura complessa e soggetta a falsi positivi. Occorre ricordare infatti che le tecniche di analisi connettomica, essendo basate sull’apprezzamento della struttura di covarianza dei dati, sono assi sensibili a segnali spuri coerenti, fra i quali il cosiddetto “rumore fisiologico” (ossia le variazioni indotte da ritmi fisiologici come la respirazione, il movimento o il battito cardiaco). A tal proposito, lo scorso anno abbiamo completato un’importante fase di sviluppo di metodi di mitigazione degli effetti dei piccoli movimenti del soggetto in esperimenti di task-based functional connectivity (Fig).

Fig. Framewise Displacement (una misura di movimento) in epoche di task e rest. I soggetti tendono a muoversi più durante il rest che durante l'esecuzione di un compito. b). Correlazione tra una metrica di qualità associata al moto (QA), e la stima di connettività funzionale (FC). I due parametri devono essere in generale scorrelati (ossia, la connettività funzionale non deve dipendere dal movimento del soggetto). Il grafico mostra l'efficacia comparativa di vari approcci nel rimuovere questa correlazione spuria. (Da Mascali et al. 2021).

Una questione della massima importanza a livello di conoscenza di base della funzione cerebrale e delle implicazioni per la comprensione delle principali patologie neurologiche e psichiatriche è la relazione tra modulazione plastica delle reti e comportamento. Il nostro gruppo è fra i primi ad aver affrontato il tema della modulazione dinamica delle reti cerebrali indotta dalla funzione cerebrale. Abbiamo in particolare confermato che la topologia dei network cerebrali a riposo è globalmente conservata durante l’esecuzione di una task cognitivo continuo. Tuttavia, abbiamo evidenziato due fenomeni che meritano approfondimento.

Il primo fenomeno che investigheremo è l’apparente invarianza di scala delle modificazioni indotte dal task sui pattern globali di connettività a riposo.  Durante l’esecuzione di un compito cognitivo, la sincronizzazione interna delle reti cerebrali è generalmente ridotta. La diminuzione della correlazione associata all’attività su larga scala, comprendente l’intera rete, è accompagnata da una maggiore segregazione funzionale a scala del singolo voxel. Abbiamo infatti osservato (Figura 2) che durante il task la variazione (riduzione) della Regional Homogeneity (ReHo, una misura di connettività a corto raggio) è in effetti correlata nella quasi totalità dei network alla variazione delle connettività media su tutto il network (FC). L’effetto è confermato dall’analisi multi-scala, che ha mostrato una riduzione di FC durante l’attività per schemi di parcellizzazione a diversa scala. Ci proponiamo di investigare questa modulazione, sia in termini delle modalità con cui avviene, sia in termini di significato funzionale. Il fenomeno merita ulteriore approfondimento in termini di caratterizzazione delle proprietà statistiche della variazione del segnale.

Fig. Correlazione tra variazioni di ReHo e FC associate all'esecuzione di un compito cognitivo all'interno delle principali reti cerebrali. (Da Tommasin et al. 2019)

Il secondo punto che approfondiremo è il significato dell’ampiezza della modulazione della connettività funzionale in MRI.

La connettività nella rete, che è normalmente più alta della connettività tra reti, tende a ridursi durante i task, mentre l’opposto accade per la connettività tra reti. Con il nostro lavoro abbiamo mostrato che la variazione di connettività funzionale in funzione della connettività a riposo risulta ben descritta da un semplice modello lineare. La cosa interessante, tuttavia, è che l’ampiezza di tale modulazione è irrilevante dal punto di vista comportamentale (percentuale di risposte esatte durante il task cognitivo), mentre la pendenza della retta mostra una significativa correlazione inversa con le performance cognitive in alcune aree coinvolte nell’esecuzione del task. Questi risultati indicano che, senza una corretta normalizzazione, l’ampiezza dei cambiamenti di connettività potrebbe essere un parametro non significativo dal punto di vista fisiologico. Questo risultato avrebbe un impatto notevole, considerando il crescente uso di tale parametro per studiare la neurodegenerazione. Risulta quindi evidente l’interesse di studiare le origini fisiologiche della modulazione della connettività funzionale indotta da stimolazione, cercando anzitutto di identificare il determinante della componente comportamentalmente irrilevante. Questa tematica verrà approfondita nell’ambito del progetto FISASMEM.

Si tratta di un progetto finanziato dalla Regione Lazio, che si propone di caratterizzare l’aging mediante lo sviluppo di metodi MRI quantitativi per la determinazione della reattività cerebrovascolare (CVR). La caratterizzazione dell’aging ha grande importanza per i benessere sociale e per l’impatto devastante di alcune patologie neurologiche associate all’invecchiamento. L’imaging fMRI è uno strumento di indagine in grado di cogliere il deterioramento della funzionalità di rete del cervello umano associata all’aging ed alla neurodegenerazione, ed è comunemente utilizzato a tale scopo. L’fMRI soffre però di limitazioni dovute alla variazione con l’età di fattori modulatori di origine non neuronale, legati alla salute vascolare, che costituiscono un fattore confondente difficile da separare dall’effetto di origine neuronale. Il progetto si propone di affrontare tale problema scientifico, che ha importanti ricadute industriali nel settore della salute e dell’industria biomedica, sviluppando metodiche adatte alla caratterizzazione della componente vascolare associata alla modulazione del segnale BOLD-fMRI nell’aging e nelle fasi iniziali della neurodegenerazione in termini di variazioni di reattività vascolare.

L’invecchiamento è associato ad una diminuzione della CVR, una misura della risposta dei vasi sanguigni cerebrali agli stimoli vasoattivi, e un conseguente irrigidimento delle arteriole cerebrali. Si ritiene che l’effetto maggiore dell’invecchiamento sulla funzione cerebrovascolare sia rappresentato da un forte aumento dello stress ossidativo a carico delle cellule endoteliali. Questo meccanismo instaura un fenotipo infiammatorio cronico che riduce la meccano-sensitività dell’endotelio cerebrale, compromettendo così il mantenimento dell’omeostasi vascolare che protegge le pareti dei vasi dai processi aterosclerotici. La conseguente riduzione di CVR ha impatti diretti ed indiretti sulla finzione cerebrale, inoltre costituisce un ulteriore fattore confondente nelle analisi fMRI. In effetti, le procedure sperimentali correnti si basano su metodi largamente inefficienti per il trattamento delle interazioni tra rumore fisiologico di origine vascolare ed età.

Nel progetto svilupperemo metodiche di acquisizione e analisi dati mirate al consolidamento dell’informazione multiparametrica estraibile dalle serie fMRI. Svilupperemo anzitutto metodiche di acquisizione multieco in grado di campionare simultaneamente la risposta BOLD e la perfusione cerebrale (CBF) mediante approcci di marcatura magnetica (Arterial Spin Labeling, ASL). Tali procedure saranno utilizzate durante esperimenti che sfrutteranno le proprietà vasoattive del biossido di carbonio. Ai volontari saranno somministrate dosi modeste e calibrate di CO2 mediante un sistema a retroazione che includerà la misura della pressione parziale a fine respirazione (end-tidal) di CO2. Sarà così possibile associare le variazioni di ASL e effetto BOLD alla corrispondente CO2, ottenendo una misura quantitativa di CVR. In una fase successiva sfrutteremo tali tecniche per sviluppare metodi di analisi ottimizzate per lo studio dell’invecchiamento, e per caratterizzare direttamente l’associazione tra salute vascolare ed invecchiamento cognitivo. L’informazione multiparametrica estraibile mediante le acquisizioni multieco sarà inoltre sfruttata per lo studio del metabolismo cerebrale.

È importante notare che la reattività vascolare è un potente modulatore della risposta fMRI anche indipendentemente dall’aging, ed è stato riportato che la reattività vascolare modula spazialmente la connettività funzionale a riposo e l’ampiezza delle fluttuazioni BOLD. Riteniamo di poter ipotizzare un ruolo della reattività vascolare nel modulare i cambiamenti di connettività associati all’attività. Su questa linea reinterpreteremo i risultati descritti nella Sezione precedente al fine di determinare se la componente comportamentalmente irrilevante della variazione di connettività funzionale sia associabile a modulazioni regionali di CVR.  Qualora questa ipotesi, sottoposta a verifica sperimentale, si dimostrasse esatta, svilupperemo metodiche di rinormalizzazione del segnale miranti ad escludere dall’analisi la componente vascolare.

Visita il sito web dedicato al Progetto FISASMEM

L’attività cerebrale è basata principalmente sul metabolismo ossidativo. Per questo la misura del tasso di consumo metabolico di ossigeno (CMRO2) è un ottimo biomarcatore per la quantificazione dell’attività cerebrale e dello stato fisiologico dei tessuti, con potenziali applicazioni nella diagnosi precoce dei carcinomi, ictus, patologie neurologiche e neurodegenerative. Attualmente, le tecniche di tomografia a emissione di positroni basate sugli isotopi dell’ossigeno sono il gold standard per ottenere mappe CMRO2 dell’intero cervello. Tuttavia, la complessità tecnica degli esami ed il livello di invasività degli stessi costituiscono un enorme limite al loro utilizzo.

Esistono diversi metodi MRI per la misurazione di CMRO2, basati su diversi approcci tecnologici e caratteristiche fisiologiche. Citiamo ad esempio lo sfruttamento delle differenze di campo magnetico associate tra seno sagittale superiore o vene principali e il parenchima circostante, le curve di calibrazione dell’ossigenazione in T2 con tecniche selettive di velocità, o gli approcci di quantificazione della saturazione di ossigeno venoso attraverso il T2 del sangue venoso.

Davis e Hoge hanno introdotto a fine anni ’90 un altro gruppo di tecniche, basate su metodi di calibrazione del BOLD, che mirano a stimare il CMRO2 dai segnali BOLD e ASL, sfruttando task respiratori (ipercapnia e iperossia) e modelli matematici che descrivono la complessa relazione tra metabolismo dell’ossigeno, segnale BOLD e CBF. Il CBF è un biomarcatore diretto per la funzione cerebrovascolare e la salute neurovascolare, inoltre la correlazione tra CBF, attività neuronale locale e metabolismo, noto come accoppiamento neurovascolare, è un marker surrogato della funzione cerebrale. Rilevare il CBF a riposo senza lo svolgimento di compiti cognitivi complessi è un’operazione abbastanza facile da condurre nella pratica clinica. Di recente, un’estensione di queste tecniche ha permesso di utilizzare nello stesso esperimento le variazioni di CBF, indotte da ipercapnia, e di BOLD indotte da iperossia (aumento della concentrazione di ossigeno nel sangue) per caratterizzare lo stato metabolico cerebrale attraverso la stima di diversi parametri, tra cui la concentrazione di deossiemoglobina nel sangue venoso e quindi la frazione di ossigeno estratta (OEF), il CMRO2 assoluto, il CBF. Questo approccio è detto imaging quantitativo dell’ossigeno o dual calibrated fMRI, e supera uno dei problemi di base della metodica inizialmente proposta da Davis e Hoge, ossia la dipendenza da un parametro incognito, la baseline del segnale.

Come si vede, la metodica è sovrapponibile dal punto di vista sperimentale con le tecniche per la misura della CVR, pur di disporre di misura simultanea di BOLD e CBF.  Nella Sezione sul progetto FISASMEM abbiamo già evidenziato che tali tecniche saranno in effetti sviluppate nell’ambito di tale progetto. Pertanto le diverse componenti progettuali godono di evidenti aspetti sinergici.

La quantificazione del CMRO2 ci permetterà di proseguire lo studio della dinamica metabolica che ha caratterizzato fin dall’inizio l’attività del nostro gruppo. Molti dei problemi da noi studiati con successo riguardano in effetti la caratterizzazione funzionale delle principali cellule del sistema nervoso (neuroni e cellule gliali) in termini biofisici e biochimici.

Di recente abbiamo concluso lo studio sperimentale dell’effetto metabolico della percezione. L’elaborazione della stimolazione sensoriale in entrata innesca un aumento della perfusione cerebrale e dell’ossigenazione del sangue (risposta neurovascolare) nonché un’alterazione del profilo neurochimico (risposta neurometabolica). Nel nostro studio abbiamo mostrato che gli stimoli di sfarfallio cromatico isoluminante percepiti e non percepiti, progettati per avere risposte BOLD simili nella corteccia visiva primaria (V1) hanno risposte neurometaboliche notevolmente diverse. In particolare, abbiamo osservato un significativo accumulo regionale di lattato, indice di glicolisi aerobica, e di glutammato, interpretato come proxy di metabolismo ossidativo, solo quando viene percepito lo sfarfallio. Questi risultati indicano che la sovraregolazione del metabolismo energetico indotta dalla stimolazione visiva dipende dal tipo di elaborazione delle informazioni che avviene in V1 (Fig).

Fig. Risposta metabolica in corrispondenza di uno stimolo percepito (PF) ed uno stimolo on percepito (UF). Lattato e glutammato aumentano in V1 solo se lo stimolo è percepito. b). Risposta BOLD fMRI nella medesima regione. In questo caso la risposta è presente per entrambe le stimolazioni. La figura mostra un chiaro disaccoppiamento tra risposta funzionale e risposta metabolica (in corso di pubblicazione)

La possibilità di misurare direttamente il CMRO2 permetterà di ridurre la principale incertezza associabile ai risultati appena descritti, ossia l’interpretazione delle variazioni di glutammato come indicazione indiretta di metabolismo aerobico. La combinazione di tecniche avanzate di spettroscopia funzionale con le tecniche CMRO2 ci permetterà in altri termini di determinare se il disaccoppiamento fra risposta funzionale e risposta metabolica è ristretta alla glicolisi aerobica o si estende all’intero metabolismo aerobico, con importanti conseguenze sul significato dell’accoppiamento neurovascolare ed in particolare sull’importanza della richiesta metabolica associata alla funzione cerebrale come determinante diretto della risposta vascolare.

D’altro canto, l’importanza che il lattato riveste nel metabolismo funzionale del cervello deriva dal cambio di paradigma che ha investito questo ambito scientifico dopo l’introduzione dell’ipotesi della navetta del lattato, Astrocyte–Neuron Lactate Shuttle (ANLS), proposta da Pellerin e Magistretti nel 1994. Questa ipotesi ha rivoluzionato il concetto che i neuroni si servano esclusivamente di glucosio, prevedendo viceversa un ruolo nutrizionale degli astrociti, un tipo di cellula gliale che accoppierebbe l’aumento di attività elettrica dei neuroni all’assorbimento di glucosio dal sangue per la produzione di energia. In altri termini, secondo l’ipotesi ANLS il substrato energetico primario dei neuroni non sarebbe il glucosio, ma il lattato prodotto dagli astrociti ad un rateo dipendente dall’attività.

Abbiamo più volte contestato l’ipotesi ANLS su basi sperimentali e modellistiche, associando l’aumento di lattato che si osserva durante la stimolazione ad un generalizzato aumento di intermedi metabolici durante il rapido aumento del metabolismo aerobico. Manca tuttavia la dimostrazione sperimentale diretta che la variazione del lattato in vivo sia associata al consumo di ossigeno. Pertanto, la realizzazione di un esperimento combinato di spettroscopia e CMRO2 mirante a caratterizzare funzionalmente il legame tra CMRO2 e lattato ha questo ulteriore significato.

Dal punto di vista modellistico l’idea di base è quella di proseguire nel pregresso capitalizzando le ricerche degli ultimi dieci anni nell’ambito di modelli cinetici e stechiometrici, ricerca che ha ricevuto un forte interesse nella comunità scientifica.

In particolare, lo scopo è quello di arrivare a formalizzare modelli compartimentalizzati (neurone, astrocita, spazio extracellulare, spazio perivascolare, vasi) in cui le componenti cellulari siano descritte da reti metaboliche dettagliate a livello genomico al fine di implementare simulazioni del metabolismo cerebrale (con notevole impatto anche sulla interpretazione dei segnali di MRS e fMRI) con un livello di dettaglio mai raggiunto prima, approfondendo tra l’altro il ruolo del glicogeno astrocitario, per cui Il nostro gruppo ha per primo ipotizzato e modellizzato un ruolo modulatorio. Tale attività di ricerca permetterebbe altresì di acquisire competenze generali nello studio delle reti metaboliche da un punto di vista più prettamente bioinformatico (in particolare, systems biology). A sua volta, questo favorirebbe la nascita di nuove collaborazioni internazionali e l’espansione della linea di ricerca verso le biotecnologie. Lo sviluppo modellistico sarebbe focalizzato inizialmente sulla determinazione dei flussi metabolici allo stato stazionario (Flux Balance Analysis). La nostra metodologia si è rivelata qualitativamente superiore agli algoritmi standard usati per stimare le distribuzioni dei flussi metabolici. D’altra parte, l’efficienza computazionale del nostro metodo è minore e si tratta quindi di trovare e implementare strategie, molte delle quali già note, per ridurre il carico computazionale del nostro metodo.

Il cervello funziona come un sistema complesso, in cui più nodi interagiscono attraverso connessioni fisiche che costituiscono il connettoma. Ciascun nodo, a sua volta, contiene microcircuiti locali, costituiti da neuroni e sinapsi (oltre a cellule gliali e vascolari). I microcircuiti locali sono la sede dell’attività elementare, che interagisce con gli altri elementi creando un sistema intercomunicante strettamente accoppiato. Le funzioni cerebrali alla fine riflettono l’attività che ha origine sulla microscala ma poi si riverbera sulla mesoscala e sulla macroscala. In una tale struttura multilivello, le patologie cerebrali possono nascere a qualsiasi scala, ed in particolare alla scala più piccola, in cui alterazioni di neuroni e sinapsi modificano le funzioni dei microcircuiti locali e alla fine colpiscono reti su larga scala generando sintomi che emergono a livello comportamentale.

Questa sezione del progetto si propone di investigare le patologie cerebrali con approcci multiscala di carattere computazionale e sperimentale. Come primo modello di studio ci proponiamo di affrontare i disturbi dello spettro autistico (ASD). Questi sono disturbi pervasivi dello sviluppo con un’origine genetica riconosciuta. L’autismo provoca alterazioni complesse nello sviluppo e nella funzione dei circuiti cerebrali che portano ad alterazioni drammatiche nella vita sociale e nel comportamento. I meccanismi di disfunzione nei circuiti cerebellari e il loro impatto sulla comunicazione con la corteccia cerebrale rimangono oscuri. In questo progetto indagheremo il problema in un modello animale di autismo, il modello murino IB2 KO, che ha una mutazione equivalente a quella della sindrome di Phelan-McDermid nell’uomo e mostra un fenotipo simile all’autismo.

Questa sezione di progetto sarà condotta in stretta collaborazione con l’Università di Pavia (Egidio D’Angelo) e presso ISS per la parte sperimentale. Sarà inoltre condotta nell’ambito di un partnership strategica con lo Human Brain Project, in corso di finalizzazione. Successivamente all’implementazione di successo di questo studio preliminare, la partnership HBP-CREF sarà estesa per caratterizzare la controparte neurometabolica della modulazione delle reti su più scale e per studiare le proprietà statistiche dell’attività delle reti cerebrali multiscala.

Si tratta si un progetto finanziato dalla Regione Lazio, di carattere infrastrutturale. Il progetto realizzerà una piattaforma per analisi multimodale di neuroimmagini ottenute mediante MRI. La piattaforma includerà routine per il processamento quantitativo di dati anche mediante metodiche di intelligenza artificiale (AI) e metterà a disposizione dei ricercatori strumenti di supporto alla collaborazione multicentrica su tematiche riguardanti la caratterizzazione del danno microstrutturale e del degrado della funzione cerebrale associabili a patologie neurologiche. Tali strumenti sono in prospettiva finalizzati allo sviluppo di approcci di medicina personalizzata. Nell’ambito del progetto sarà in particolare sviluppato un motore di processamento flessibile su grid, che permetterà di eseguire il carico computazionale associato a processamento e simulazione con dati MRI ad alte prestazioni ed un’interfaccia facilmente utilizzabile.

Il progetto è stato finanziato dalla Regione Lazio nell’ambito del bando “Progetti strategici”, con il grant A0320-2019-28189.

Partner di progetto oltre al CREF: PJC, Sapienza Università di Roma –  Dipartimento di Fisica, ISS.

Budget complessivo: € 379.831,63 € Finanziamento regionale: € 251.614,80

Visita il sito web dedicato al progetto PAMINA-NBP

  • University of Minnesota, Center for Magnetic Resonance Research (CMRR), Minneapolis. (Prof. S. Mangia)
  • Yale University, Magnetic Resonance Research Center, New Haven. (Prof. D. Rothman)
  • University of Eastern Finland, A.I. Virtanen Institute for Molecular Sciences, Kuopio (Prof. O. Gröhn, Prof. J. Tohka)
  • Fondazione Santa Lucia, Roma (Prof. M Bozzali, Prof. P Marangolo)
  • Università di Chieti-Pescara, Dipartimento di Neuroscienze, Chieti (Prof. R. G. Wise)
  • Sapienza Università di Roma, Dipartimenti di Ingegneria dell’Informazione Elettronica e Telecomunicazioni  (Prof. F. Frezza) e di Fisica (Prof. S. Giagu)
  • IMT Lucca (Dr. T. Gili)
  • CNR, Istituto dei sistemi complessi, (Dr. S. Capuani) e Istituto di Nanotecnologia (Dr. M. Fratini)
  • ISS Roma (Dr. R. Canese)                                
  • 2021-2023 Regione Lazio POR-FESR A0375-2020-36648, “FISASMEM – Fisiologia dell’aging: sviluppo di metodi MRI quantitative”. Unità coordinatrice.
  •  2020-2022 Regione Lazio POR-FESR A0320-2019-28189, “NBP — Sviluppo e implementazione di una piattaforma collaborativa per metodi avanzati di neuroimaging”. Unità coordinatrice.
  • 2015-2019 H2020 MSCA-RISE 691110 “MICROBRADAM: Advanced MR methods for characterization of microstructural brain damage”. Unità coordinatrice.
  • 2015-2018 Regione Lazio POR-FESR 2014-2020 RU-2014-1092, “PAMINA: Piattaforma per l’Analisi Multimodale Integrata in Neuroscienze Applicate”. Unità unica.
  • Bednařík, I. Tkáč, F. Giove, M. DiNuzzo, D. K. Deelchand, U. E. Emir, L. E. Eberly, and S. Mangia. Neurochemical and bold responses during neuronal activation measured in the human visual cortex at 7 tesla. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 35(4):601–610, 2015.
  • Bednařík, I. Tkáč, F. Giove, L. E. Eberly, D. K. Deelchand, F. R. Barreto, and S. Mangia. Neurochemical responses to chromatic and achromatic stimuli in the human visual cortex. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 38(2):347–359, 2018.
  • De Feo and F. Giove. Towards  an efficient segmentation of small rodents brain:   a short critical review. Journal of Neuroscience Methods, 323:82–89, 2019. doi: 10.1016/j.jneumeth.2019.05.003.
  • De Feo, A. Shatilo, A. Sierra, J.-M. Valverde, O. Gröhn, F. Giove, and J. Tohka. Automated joint skull-stripping and segmentation with multi-task u-net in large mouse brain MRI databases. Neuroimage, 229:117734, 2021. doi: 10.1016/j.neuroi mage.2021.117734.
  • DiNuzzo, S. Mangia, B. Maraviglia, and F. Giove. Changes in glucose uptake rather than lactate shuttle take center stage in subserving neuroenergetics: evidence from mathematical modeling. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 30(3): 586–602, 2010a.
  • DiNuzzo, S. Mangia, B. Maraviglia, and F. Giove. Glycogenolysis in astrocytes supports blood-borne glucose channeling not glycogen-derived lactate shuttling to neurons: evidence from mathematical modeling. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 30(12):1895–1904, 2010b.
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  • Moraschi, D. Mascali, S. Tommsain, T. Gili, I. E. Hassan, M. Fratini, M. DiNuzzo, R. G. Wise, S. Mangia, E. Macaluso, and F. Giove. Brain network modularity during a sustained working-memory task. Frontiers in Physiology, 11:422, 2020. doi: 10.3389/fphys.2020.00422.
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Federico Giove